لا يزال تليّف الكبد أحد أبرز التحديات الصحية عالميا، إذ يتطور في صمت لدى مئات الملايين من الأشخاص حول العالم، وغالبا ما يؤدي في مراحله المتقدمة إلى تشمع الكبد أو سرطان الكبد.

ورغم عقود من البحث العلمي المكثف، لم يُعتمد حتى الآن أي دواء مضاد للتليّف للاستخدام السريري.

ينشأ المرض نتيجة تلف متكرر أو طويل الأمد في الكبد بسبب عوامل متعددة، من بينها:

التهاب الكبد الفيروسي

الإفراط في تناول الكحول

الاضطرابات الأيضية

السموم

أمراض المناعة الذاتية

ويؤدي هذا التلف إلى استجابة شفاء غير طبيعية تتحول إلى تندّب مزمن.

الخلايا النجمية الكبدية: المحرك الأساسي للتليّف

تلعب الخلايا النجمية الكبدية (Hepatic Stellate Cells – HSC) دورا محوريا في تطور تليّف الكبد.

في الحالة الطبيعية:

تبقى هذه الخلايا خاملة وغير نشطة

عند إصابة الكبد:

تنشط الخلايا النجمية

تبدأ بإنتاج الكولاجين

يتراكم النسيج الليفي والمصفوفة خارج الخلوية

يتكوّن النسيج الندبي الذي يضعف وظائف الكبد

وتتحكم في هذه العملية مسارات إشارات جزيئية متعددة ومتشابكة، ما يجعل علاج التليّف معقدا للغاية، حيث إن الأدوية التي تستهدف مسارا واحدا فقط غالبا ما تكون فعاليتها محدودة.

لماذا يُعد العلاج المركّب خيارا واعدا؟

نظرا لتعدد المسارات البيولوجية المشاركة في التليّف، ازداد الاهتمام مؤخرا بما يُعرف بـ العلاج الدوائي المركّب، والذي يستهدف أكثر من آلية مرضية في الوقت نفسه.

وفي هذا السياق، كشفت دراسة جديدة نُشرت في مجلة Targetome، أجراها فريق الباحثين هونغ وانغ وهاي بينغ هاو من جامعة الصين الصيدلانية، أن الجمع بين دواءين معروفين يحقق تأثيرا أقوى بكثير من استخدام أي منهما بمفرده.

سيليبين وكارفيديلول: توليفة فعالة ضد التليّف

توصل الباحثون إلى أن الجمع بين:

سيليبين (Silybin)

كارفيديلول (Carvedilol)

يؤدي إلى تثبيط قوي لنشاط الخلايا المسؤولة عن تكوين الندبات في الكبد.

وقد نجحت هذه التوليفة في:

إيقاف المسارات الجزيئية التي تحفّز التليّف

عكس التندّب الكبدي في النماذج التجريبية

تقليل تراكم الكولاجين بشكل ملحوظ

ويمثل هذا الاكتشاف اتجاها علاجيا جديدا لحالة مرضية لا يوجد لها علاج معتمد حتى الآن.

تقييم سيليبين: نقاط القوة والضعف

لفهم سبب محدودية فعالية السيليبين وحده كعلاج مضاد للتليّف، أجرى الباحثون:

تجارب مخبرية

دراسات على الحيوانات

اختبارات مقارنة مع أدوية أخرى

وأظهرت النتائج أن السيليبين:

يحمي خلايا الكبد من التلف

يقلل الإجهاد التأكسدي

يخفف الالتهاب

يتمتع بدرجة أمان عالية دون سمّية ملحوظة

لكن عند تقييم تأثيره المباشر على تكوين النسيج الندبي:

كان تأثيره محدودا

أحدث انخفاضا طفيفا فقط في الجينات المرتبطة بالتليّف مثل

COL1A1، COL1A2، ACTA2، TGFB

وأكدت الدراسات الحيوانية هذه النتائج، حيث أظهر السيليبين:

تحسنا متواضعا في إنزيمات الكبد

انخفاضا محدودا في تراكم الكولاجين

مما يشير إلى أن دوره الأساسي وقائي أكثر من كونه مضادا مباشرا للتليّف.

اكتشاف التأثير التآزري عبر إعادة توظيف الأدوية

لتجاوز محدودية السيليبين، لجأ الباحثون إلى إعادة توظيف الأدوية، واختبروا السيليبين بالاشتراك مع 397 دواءً معتمدا من هيئة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA).

وباستخدام نظام فحص خاص بنشاط التليّف:

برز كارفيديلول كشريك دوائي الأقوى

أظهر الدمج بين الدواءين انخفاضا كبيرا في إنتاج الكولاجين

تفوق التأثير بشكل ثابت على استخدام أي منهما بمفرده

أفضل نسبة جرعات ونتائج تفوق العلاجات المرجعية

من خلال التجارب على الحيوانات، توصّل الباحثون إلى أن:

أفضل نسبة جرعات ثابتة هي 50:1 (سيليبين إلى كارفيديلول)

وعند هذه النسبة:

انخفض تلف الكبد

تراجع الالتهاب

تقلص التليّف بشكل واضح

وكانت النتائج:

معتمدة على الجرعة

أقوى من تأثير حمض الأوبيتيكوليك (Obeticholic Acid)

وهو دواء يُستخدم غالبا كمرجع في أبحاث التليّف الكبدي.

تفسير علمي واضح لقوة التوليفة

كشفت التجارب الإضافية أن التوليفة الدوائية:

تعطل نظاما رئيسيا للاتصال داخل الخلايا

توقف الإشارات التي تحفّز استمرار إنتاج النسيج الندبي

ويوفر هذا التفسير الجزيئي أساسا علميا قويا للتأثير المضاد للتليّف الذي لوحظ في الدراسة.

لماذا يُعد هذا الاكتشاف واعدا سريريا؟

تكمن أهمية هذا الاكتشاف في أن:

كلا الدواءين مستخدمان بالفعل في الممارسة الطبية

يتمتعان بسجل أمان معروف

منخفضا التكلفة نسبيا

مما يعني أن:

الانتقال إلى التجارب السريرية قد يكون أسرع

يمكن تلبية حاجة طبية ملحّة لملايين المرضى

كما تُبرز الدراسة أهمية اختبار الأدوية المتوافرة بشكل منهجي لاكتشاف توليفات علاجية غير متوقعة وفعالة.