متلازمة نونان مع اللنطيجات المتعددة (NSML) هي اضطراب وراثي نادر يتميز بقصر القامة، وملامح وجه مميزة، وبقع داكنة على الجلد تسمى اللنطيجات، لكن أخطر تأثير لها هو تضخم القلب الذي يُعرف بـ اعتلال عضلة القلب الضخامي ، والذي لا يُفهم سببه بدقة حتى الآن.

الطفرات الجينية وتأثيرها على القلب

تمكن باحثون في جامعة ييل للطب من تحديد كيفية تسبب بعض الطفرات الجينية في تضخم القلب الحاد لدى مرضى NSML. وقد وجدوا أن الطفرات تؤثر على جزيء يسمى SHP2، وهو إنزيم يلعب دوراً أساسياً في إشارات الخلايا.

على الرغم من أن الطفرات تقلل من النشاط الإنزيمي لـ SHP2، اكتشف الفريق أن السبب الفعلي لتضخم القلب لا يكمن في النشاط الإنزيمي، بل في قدرة SHP2 على العمل كـ منصة داعمة للبروتينات الأخرى بسبب هذه الطفرات.

آلية الجزيئات المؤثرة

عندما يتحور SHP2 في NSML، فإنه يرتبط ببروتين آخر ويستقطب إنزيماً يسمى c-Src، وهو كيناز التيروزين، معاً يؤدي هذا الثلاثي الجزيئي إلى تنشيط مفرط لعوامل نسخ رئيسية تتحكم في تطوير القلب الطبيعي.

هذا التنشيط المفرط يقلل مستويات BMP10، وهو بروتين ضروري لتنظيم نمو عضلة القلب والحفاظ على بنيتها الصحية. أظهرت النماذج التجريبية للفئران أن زيادة عوامل النسخ هذه تؤدي إلى تضخم القلب بشكل حاد.

دواء اللوكيميا يقدم أملاً جديداً

استناداً إلى هذه النتائج، اختبر الفريق دواءً معروفاً بقدرته على تثبيط نشاط c-Src، وهو داساتينيب، المستخدم في علاج اللوكيميا.

النتائج أظهرت أن جرعات منخفضة جداً من داساتينيب أعادت مستويات BMP10 إلى الطبيعي في الفئران المصابة بـ NSML.

بتثبيط c-Src، يمنع الدواء العوامل النسخية من النشاط المفرط، معادلاً تأثير الجين المتحور المسبب للمرض.

يقول الباحث سرافان بيرلا، دكتوراه: "تمكنا من ربط التعبير الجيني بكل من البنية البروتينية ووظائف القلب، مما يعطينا ثقة بأن استهداف هذا المسار قد يكون فعالاً لدى المرضى."

الآفاق المستقبلية

يشير الفريق إلى أن هذا الاكتشاف قد يمهد الطريق لتطوير علاج ينقذ حياة المرضى المصابين بـ NSML في التجارب السريرية المستقبلية، مستهدفاً السبب الجذري لتضخم القلب بدلاً من مجرد إدارة الأعراض.