طور فريق من الباحثين في جامعة روكفلر دواءً تجريبيا جديدا يعتمد على جسم مضاد معدّل يعرف باسم 2141-V11، يهدف إلى تعزيز فعالية أدوية تُعرف باسم CD40 agonist antibodies، والتي طالما أثارت الآمال لعقدين من الزمن لكنها فشلت في تحقيق النتائج المرجوة في التجارب البشرية السابقة بسبب السمية الشديدة والآثار الجانبية.

التحديات السابقة لعلاجات CD40

على الرغم من أن هذه الأجسام المضادة كانت قوية في تحفيز الهجوم المناعي على الأورام في المختبر وعلى الحيوانات، إلا أن التجارب البشرية أظهرت:

فائدة محدودة للمرضى

آثار جانبية خطيرة تشمل الالتهابات الواسعة، وانخفاض الصفائح الدموية، وتلف الكبد

حتى عند إعطاء الجرعات المنخفضة.

ابتكار 2141-V11: فعالية أكبر وسمية أقل

في عام 2018، قاد الدكتور جيفري رافيتش فريقًا لتطوير نسخة معدلة من CD40 agonist يمكنها:

الارتباط بقوة بمستقبلات CD40 البشرية

تحسين التفاعل مع مستقبلات Fc لتعزيز الاستجابة المناعية

زيادة القدرة على تحفيز الجهاز المناعي ضد الأورام بمعدل 10 أضعاف

كما غير الفريق طريقة إعطاء الدواء، من التسريب الوريدي إلى الحقن المباشر داخل الأورام، لتقليل الالتقاط غير الضروري من الخلايا السليمة وبالتالي خفض السمية.

نتائج مبكرة مذهلة في التجربة السريرية

نُشرت نتائج المرحلة الأولى من التجربة السريرية في مجلة Cancer Cell، وشملت 12 مريضا يعانون من أنواع مختلفة من السرطان مثل:

سرطان الجلد (Melanoma)

سرطان الكلى (Renal Cell Carcinoma)

أنواع متعددة من سرطان الثدي

النتائج:

شهد 6 مرضى تقلصا واضحا في حجم الأورام

اختفى السرطان تماما عند مريضين، الأول مصاب بسرطان الجلد والثاني بسرطان الثدي

الأهم أن الأورام غير المحقونة بالدواء أيضا تقلصت أو اختفت تماما، ما يشير إلى أن الدواء يفعّل استجابة مناعية نظامية.

آلية عمل الدواء

مستقبل CD40 موجود على سطح خلايا الجهاز المناعي، وعند تحفيزه:

يتم تنشيط كامل الجهاز المناعي

تتشكل استجابة خاصة بخلايا T لمهاجمة الأورام

وكشفت العينات النسيجية للأورام أن الدواء يحفز تجمعات من الخلايا المناعية مثل الخلايا الشجيرية، خلايا T، وخلايا B الناضجة، مكونة ما يُعرف بالـ Tertiary Lymphoid Structures (TLS)، المرتبطة بتحسن الاستجابة المناعية وتوقعات أفضل للمرضى.

أهمية توقيت الاستجابة المناعية

لاحظ الباحثون أن استجابة المرضى تعتمد على خصائص الجهاز المناعي الأساسية. على سبيل المثال، المرضى اللذان اختفى عندهما السرطان كان لديهم تنوع عالٍ من خلايا T القاتلة للسرطان عند بداية التجربة، ما يشير إلى أن بعض متطلبات الجهاز المناعي ضرورية لتحقيق فعالية الدواء.

توسيع التجارب السريرية وتحسين العلاج المناعي

بناءً على هذه النتائج، بدأت تجارب سريرية أخرى بالتعاون مع Memorial Sloan Kettering وDuke University لاستكشاف فعالية 2141-V11 في أنواع أخرى من السرطان، مثل:

سرطان المثانة

سرطان البروستات

الورم الأرومي الدبقي (Glioblastoma)

حاليا، يشارك نحو 200 شخص في هذه الدراسات، بهدف فهم:

سبب استجابة بعض المرضى وعدم استجابة الآخرين

كيفية تحويل المرضى غير المستجيبين إلى مستجيبين للعلاج